Acetylocysteina (NAC) zmniejsza ryzyko wentylacji mechanicznej i śmiertelność u pacjentów z zapaleniem płuc wywołanym przez COVID-19
retrospektywne badanie kohortowe z dwóch ośrodków
Opublikowano online: 29 czerwca 2021 roku
Autorzy: Stelios F. Assimakopoulos, Diamanto Aretha, Dimitris Komninos, Dimitra Dimitropoulou, Maria Lagadinou, Lydia Leonidou, Ioanna Oikonomou, Athanasia Mouzaki & Markos Marangos
Proszę cytować niniejszy artykuł w następujący sposób: Stelios F. Assimakopoulos, Diamanto Aretha, Dimitris Komninos, Dymitra Dimitropoulou, Maria Lagadinou, Lydia Leonidou, Ioanna Oikonomou, Athanasia Mouzaki & Markos Marangos (2021) N-acetylo-cysteina zmniejsza ryzyko wentylacji mechanicznej i śmiertelność u patients with COVID-19 pneumonia: retrospektywne badanie kohortowe z dwóch ośrodków, Infectious Diseases, 53:11, 847-854, DOI: 10.1080/23744235.2021.1945675.
Streszczenie
Wstęp
We wcześniejszych badaniach klinicznych wykazano, że N-acetylocysteina (NAC) wywiera korzystne działanie w różnych chorobach układu oddechowego, poprzez działanie antyoksydacyjne i przeciwzapalne. Naszym celem była ocena potencjalnego wpływu NAC u hospitalizowanych pacjentów z zapaleniem płuc wywołanym przez COVID-19, pod względem progresji do ciężkiej niewydolności oddechowej (SRF) i śmiertelności.
Pacjenci i metody
Opisane w niniejszym artykule retrospektywne, dwuośrodkowe badanie kohortowe obejmowało kolejnych pacjentów hospitalizowanych z umiarkowanym lub ciężkim zapaleniem płuc wywołanym przez COVID-19. Pacjenci, którzy otrzymywali standardową opiekę, zostali porównani z pacjentami, którzy dodatkowo otrzymywali NAC 600 mg bid doustnie przez 14 dni. Przebieg kliniczny pacjentów był rejestrowany pod kątem (i) rozwoju SRF (PO2/FiO2 <150) wymagającego wspomagania wentylacji mechanicznej oraz (ii) śmiertelności w ciągu 14 i 28 dni.
Wyniki
Do badania włączono 82 pacjentów, 42 w grupie NAC i 40 w grupie kontrolnej. Leczenie doustną NAC prowadziło do znamiennie niższych wskaźników progresji do SRF w porównaniu z grupą kontrolną (p < .01). Pacjenci w grupie NAC charakteryzowali się istotnie niższą śmiertelnością 14- i 28-dniową w porównaniu z grupą kontrolną (odpowiednio p < .001 i p < .01). Leczenie NAC istotnie zmniejszyło śmiertelność 14- i 28-dniową u pacjentów z ciężką postacią choroby (odpowiednio p < .001). NAC poprawiła w czasie stosunek PO2/FiO2 oraz obniżyła poziom białych krwinek, CRP, D-dimerów i LDH. W wielozmiennej analizie regresji logistycznej, nie-ciężka choroba i podawanie NAC były niezależnymi czynnikami predykcyjnymi 28-dniowego przeżycia.
Wnioski
Doustne podawanie NAC (1200 mg/d) u chorych z zapaleniem płuc wywołanym przez COVID-19 zmniejsza ryzyko wentylacji mechanicznej i śmiertelność. Uzyskane przez nas wyniki wymagają potwierdzenia w odpowiednio zaprojektowanych prospektywnych badaniach klinicznych.
Wstęp
Obecnie światowa społeczność naukowa intensyfikuje swoje wysiłki badawcze w celu opracowania skutecznego leczenia COVID-19. Chociaż COVID-19 jest zwykle chorobą łagodną, u mniejszości pacjentów może rozwinąć się ciężki przebieg kliniczny związany z zespołem ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), niewydolnością wielonarządową i zwiększoną śmiertelnością. Ta ciężka postać COVID-19 charakteryzuje się burzą cytokinową z nadmiernym uwalnianiem interleukiny (IL)-1β, IL-2, IL-6, IL-7, czynnika martwicy nowotworów (TNF)-α, czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów, białka indukującego interferon-γ 10, białka chemoatrakcyjnego monocytów 1 i białka zapalnego makrofagów 1-α [1]. Te mediatory zapalenia sprzyjają uszkodzeniom narządowym nie tylko w płucach, ale także w sercu, śródbłonku, nerkach, mózgu, wątrobie i tkance jelitowej. Stres oksydacyjny wydaje się stanowić ważny czynnik patogenetyczny uszkodzenia tkanek w zakażeniu SARS-CoV-2.
N-acetylocysteina została wprowadzona w latach 60. (XX wieku – przyp. tłum.) jako środek mukolityczny w infekcjach dróg oddechowych, znalazła również zastosowanie w toksyczności paracetamolu. NAC jest zawierającym tiole zmiataczem wolnych rodników i prekursorem glutationu, który wywiera silne działanie antyoksydacyjne w różnych stanach patologicznych. Reaktywne formy tlenu i stres oksydacyjny aktywują ważne, wrażliwe na redoks czynniki transkrypcyjne, takie jak NF-κB i białko aktywatora-1, które prowadzą do skoordynowanej ekspresji genów prozapalnych IL-6, IL-8 i TNF-α [2]. W badaniach przedklinicznych i klinicznych istnieje wiele dowodów na to, że NAC może osłabiać aktywację immunologiczną i zapobiegać uwalnianiu cytokin.
Biorąc pod uwagę antyoksydacyjne i przeciwzapalne działanie NAC, w niniejszym retrospektywnym badaniu oceniano jej potencjalny wpływ kliniczny u pacjentów hospitalizowanych z zapaleniem płuc wywołanym przez COVID-19, pod względem progresji do ciężkiej niewydolności oddechowej i śmiertelności.
Pacjenci i metody
Pacjenci
pisane badanie jest to obserwacyjne, retrospektywne badanie pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zapaleniem płuc wywołanym przez COVID-19, hospitalizowanych podczas trzeciej fali pandemii od 1 lutego do 30 kwietnia 2021 roku w Szpitalu Uniwersyteckim w Patras, akademickim szpitalu na 750 łóżek i Szpitalu Ogólnym św. Andrzeja w Patras, regionalnym szpitalu na 400 łóżek. Rozpoznanie zapalenia płuc wywołanego przez COVID-19 oparto na ustalonych kryteriach, wymagających potwierdzenia zakażenia SARS-CoV-2 przez dodatni wynik badania RT-PCR w czasie rzeczywistym próbki wymazu z jamy nosowo-gardłowej[3]. Klasyfikacja ciężkości choroby pacjenta do umiarkowanej i ciężkiej była oparta na kryteriach Narodowego Instytutu Zdrowia (NIH) [3]. W szczególności, umiarkowaną chorobę definiowano jako dowody choroby dolnych dróg oddechowych podczas oceny klinicznej lub badań obrazowych, ze SpO2 ≥ 94% na powietrzu w pomieszczeniu na poziomie morza, podczas gdy ciężką chorobę definiowano jako którąkolwiek z poniższych sytuacji: SpO2 < 94% na poziomie morza w pomieszczeniu, częstość oddechów >30 oddechów/min, PaO2/FiO2 < 300 mmHg lub nacieki w płucach >50%. Wszyscy pacjenci włączeni do badania powinni mieć PO2/FiO2 ≥ 150 mmHg przy przyjęciu. Stosunek PO2/FiO2 podczas hospitalizacji określano na podstawie seryjnych analiz gazów we krwi tętniczej. Do badania włączono serię kolejnych dorosłych pacjentów, którzy otrzymywali N-acetylo-cysteinę (NAC) w dawce 600 mg doustnie przez 14 dni lub do czasu wypisu ze szpitala (w zależności od tego, co nastąpi wcześniej) oraz standardowe leczenie. Grupa porównawcza składała się z pacjentów, którzy zostali wybrani losowo spośród tych, którzy zostali przyjęci do tych samych szpitali w tym samym okresie i otrzymali standardową opiekę, dopasowanych 1:1 pod względem wieku i płci. Stosunek liczby pacjentów poddanych badaniu NAC do liczby pacjentów z grupy kontrolnej w dwóch szpitalach uczestniczących w badaniu nie różnił się istotnie (18/22 vs. 24/18). Standardowa opieka obejmowała podawanie dodatkowego tlenu, antybiotyków, płynów dożylnych i elektrolitów w zależności od potrzeb, profilaktyczne podawanie heparyny drobnocząsteczkowej, a chorzy ze SpO2 ≤ 94% na powietrzu atmosferycznym wymagający dodatkowego tlenu otrzymywali dodatkowo remdesivir w dawce 200 mg dożylnie jednorazowo, a następnie 100 mg dożylnie QD przez 4 dni oraz deksametazon w dawce 6 mg dożylnie lub doustnie QD przez 10 dni lub do czasu wypisu ze szpitala, zgodnie z wytycznymi Narodowego Instytutu Zdrowia i Narodowej (greckiego) Organizacji Zdrowia Publicznego[3]. Kryteria wyłączenia z badania obejmowały wiek <18 lat, ciężką niewydolność oddechową wymagającą wentylacji mechanicznej przy przyjęciu do szpitala, stosowanie inhibitorów IL-1 lub IL-6 (odpowiednio anakinra lub tocilizumab). Protokół badania został zatwierdzony przez Regionalną Komisję Etyki Badań Naukowych (nr 214/06-04-2021). Badanie przeprowadzono zgodnie z wytycznymi etycznymi Deklaracji Helsińskiej z 2003 roku.
Lek badany
Miary wyników
Zarejestrowano dwa główne kliniczne punkty końcowe przebiegu klinicznego pacjentów: (a) rozwój ciężkiej niewydolności oddechowej (SRF) (definiowanej jako PO2/FiO2 <150) wymagającej inwazyjnej lub nieinwazyjnej wentylacji mechanicznej, w ciągu 14 dni od przyjęcia do szpitala (u pacjentów z SRF wykonywano angiografię płucną metodą tomografii komputerowej w celu wykluczenia choroby zakrzepowo-zatorowej) oraz (b) śmiertelność w ciągu 14 i 28 dni.
Analiza statystyczna
Dane analizowano przy użyciu pakietu statystycznego SPSS dla Windows (wersja 25.0; IBM, Armonk, USA) oraz oprogramowania GraphPad Prism (La Jolla, CA, wersja 9.1.0.). Normalność danych testowano za pomocą testu Shapiro-Wolfa. Wszystkie parametry wykazywały rozkład nienormalny z wyjątkiem leukocytów, fibrynogenu i PLT. Dane o rozkładzie normalnym, mierzone w różnych punktach czasowych, porównywano między grupami i w obrębie grup, stosując wielokrotną analizę wariancji (ANOVA Repeated Measures-General Linear Model - Ogólny Model Liniowy z Powtarzanymi Próbami), a następnie test t-Studenta post-hoc, przy czym do korekty poziomu istotności dla wielokrotnych porównań zastosowano korektę Bonferroniego. Podobnie, dla danych o rozkładzie nienormalnym zastosowano nieparametryczną analizę wariancji (test Kruskala-Wallisa), a następnie post-hoc test U Manna-Whitneya, zaś poziom istotności dla porównań wielokrotnych skorygowano testem Dunna. Do porównania danych proporcjonalnych i kategorycznych użyto testu chi-squared. Uni- i wieloczynnikowa regresja logistyczna została użyta do identyfikacji predyktorów śmiertelności w ciągu 28 dni. Zmienne o wartości p <,02 w regresji jednoczynnikowej zostały włączone do modelu wielozmiennego, przy czym wybór zmiennych był również oparty na wiedzy naukowej i uwzględniał potencjalną współliniowość. Kwestie współliniowości testowano za pomocą współczynnika inflacji wariancji (VIF). Możliwość przeżycia i nierozwinięcia się ciężkiej niewydolności oddechowej w 28 dniu oceniano również za pomocą analizy przeżycia (krzywe Kaplana-Meiera). We wszystkich przypadkach wartości p <,05 uznawano za istotne.
Wyniki
Charakterystyka wyjściowa pacjentów
W badaniu wzięło udział 82 pacjentów: 42 w grupie NAC (leczenie) i 40 w grupie kontrolnej. Charakterystyka wyjściowa pacjentów, w tym wiek, płeć i wskaźnik współzachorowalności Charlsona, była podobna między grupami (p < .05) (Tabela 1). Znacznie więcej pacjentów w grupie NAC prezentowało ciężką postać choroby (p = .004).
Różnice w parametrach kliniczno-laboratoryjnych pacjentów w czasie
Kohortowe różnice w parametrach kliniczno-laboratoryjnych pacjentów mierzonych w różnych punktach czasowych przedstawiono na ryc. 1. Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic pomiędzy obiema badanymi grupami na poziomie wyjściowym (dzień 1), natomiast w dniu 7 i 14 wystąpiły istotne statystycznie różnice dla PO2/FiO2, WBC, CRP, D-dimerów i LDH.
Tabela 1. Charakterystyka wyjściowa kliniczno-laboratoryjna pacjentów w grupie kontrolnej i badanej NAC.
Dane ciągłe są przedstawione jako średnia (SD) lub mediana (zakres międzykwartylowy). NAC: N-acetylocysteina, SRF: ciężka niewydolność oddechowa; WBC: krwinki białe. Wartości P <,05 uznano za istotne.
W szczególności, stosunek PO2/FiO2 był wyższy w grupie NAC w porównaniu z grupą kontrolną (p < .001 w 7 dniu i p < .05 w 14 dniu, odpowiednio). Pacjenci z grupy NAC mieli niższe poziomy WBC (p < .05 odpowiednio po 7 dniach i p < .05 po 14 dniach), CRP (p < .001 odpowiednio po 7 dniach i p < .05 po 14 dniach), D-dimerów (p < .001 zarówno po 7 jak i po 14 dniach) i LDH (p < .001 zarówno po 7 jak i po 14 dniach), w porównaniu do pacjentów z grupy kontrolnej. Nie stwierdzono różnic w wartościach ferrytyny pomiędzy obiema grupami w 1, 7 i 14 dniu.
Ryc.1. Różnice kohortowe w charakterystyce pacjentów mierzonej w różnych punktach czasowych. WBCs: białe krwinki, CRP: białko C-reaktywne; SRF: ciężka niewydolność oddechowa.
Konieczność wentylacji mechanicznej i śmiertelność
Leczenie doustną NAC prowadziło do istotnie niższych wskaźników progresji do SRF z koniecznością wspomagania wentylacji mechanicznej w porównaniu z grupą kontrolną (p < .01) (ryc. 2). Pacjenci w grupie NAC wykazywali istotnie niższą śmiertelność 14- i 28-dniową (odpowiednio p < .001 i p < .01) w porównaniu z pacjentami w grupie kontrolnej (Figura 3(A)). Kiedy pacjenci w obu grupach badawczych zostali stratyfikowani zgodnie z ciężkością choroby przy przyjęciu (umiarkowana vs ciężka), śmiertelność była istotnie zmniejszona przez NAC u pacjentów z ciężką chorobą (p < .001 zarówno dla 14, jak i 28 dni) (ryc. 3 (B)).
Ryc 2. Progresja do ciężkiej niewydolności oddechowej (SRF) (PO2/FiO2 < 150) w ciągu 14 dni od przyjęcia w grupie kontrolnej i grupie badanej NAC.
Ryc. 3. Śmiertelność w 14- i 28-dniowym okresie po przyjęciu do szpitala w grupie kontrolnej i w grupie badanej z zastosowaniem NAC (A). Różnice w śmiertelności między grupami w zależności od wyjściowego nasilenia choroby (umiarkowana vs. ciężka) (B). NAC: N-acetylocysteina, bez numeru.
Analiza przeżycia (krzywe Kaplana-Meiera) wykazała istotne statystycznie różnice między grupami w prawdopodobieństwie przeżycia 28-dniowego i przeżycia wolnego od wentylacji mechanicznej (odpowiednio p < .001) (ryc. 4).
Ryc. 4. Krzywe Kaplana-Meiera dla 28-dniowego przeżycia (A) i przeżycia wolnego od wentylacji mechanicznej (B), dla grupy kontrolnej i grupy badanej NAC. NAC: N-acetylocysteina
Jedno- i wielowariantowa regresja logistyczna dla śmiertelności
Jednoczynnikowa regresja logistyczna ujawniła kilka czynników, które były związane ze zwiększonym ryzykiem 28-dniowej śmiertelności (tab. 2). Podwyższony wiek (iloraz szans (OR) 1,17; 95% przedział ufności (95%CI): 1,05-1,2), wyższy wskaźnik współchorobowości Charlsona (OR 2; 95%CI: 1,4-3,1), ciężka choroba (OR 3,5; 95%CI: 1,1-1,14), grupa kontrolna (standard opieki) (OR 8,5; 95%CI: 2,1-57,8) i niższy poziom limfocytów (OR 0,99; 95%CI: 0,99-0,99) były predyktorami 28-dniowej śmiertelności. Na poziomie wieloczynnikowej regresji logistycznej, ciężka choroba (adjusted odds ratio - skorygowany iloraz szans (aOR) 15,3; 95%CI: 1,5-335) i grupa kontrolna (aOR 48; 95%CI: 4,4-1436) były niezależnymi predyktorami 28-dniowej śmiertelności.
Dyskusja
Niniejsze badanie wykazało, że doustnie podawana NAC w dawce 1200 mg na dobę u hospitalizowanych pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zapaleniem płuc wywołanym przez COVID-19, zapobiega pogorszeniu stanu klinicznego do ciężkiej niewydolności oddechowej wymagającej inwazyjnej lub nieinwazyjnej wentylacji mechanicznej i zmniejsza 14- i 28-dniową śmiertelność. Zaawansowany wiek, liczne choroby współistniejące, niska liczba limfocytów, ciężkość choroby i standardowe leczenie zostały zidentyfikowane jako istotne czynniki związane ze śmiertelnością w jednoczynnikowej analizie regresji. W analizie regresji wieloczynnikowej tylko ciężkość choroby i standardowe leczenie (bez NAC) były związane ze zwiększoną śmiertelnością. W grupie kontrolnej, w której średnia wieku wynosiła 64 lata, odnotowano wysoką 28-dniową śmiertelność na poziomie 30%. Podobne wskaźniki zgonów u porównywalnych wiekowo hospitalizowanych pacjentów z zapaleniem płuc wywołanym przez COVID-19 były wcześniej opisywane[7,8]. Spośród 12 zmarłych pacjentów w grupie kontrolnej 4 miało liczne choroby współistniejące ze wskaźnikiem współchorobowości Charlsona ≥7, a 7 pacjentów było w wieku ≥75 lat. Ponadto u 8/12 chorych doszło do progresji ciężkiej niewydolności oddechowej i wymagali oni inwazyjnej wentylacji mechanicznej, co wiąże się ze zwiększoną śmiertelnością[9]. Warto zwrócić uwagę, że w grupie NAC znalazło się istotnie więcej chorych w ciężkim stanie w porównaniu z grupą standardowej opieki, mimo że nie było istotnej różnicy w wyjściowych wartościach PO2/FiO2 między obiema badanymi grupami. Można to tłumaczyć faktem, że wskaźnik PO2/FiO2 nie był jedynym wyznacznikiem ciężkości choroby według kryteriów klasyfikacji ciężkości zastosowanych w niniejszym badaniu [3], a jego zakres u chorych w stanie ciężkim był szeroki (150-299 mmHg). Korzyść z przeżycia w grupie NAC wynikała głównie z istotnego zmniejszenia śmiertelności u chorych z ciężkim zapaleniem płuc COVID-19 (2/42 w grupie NAC vs 8/40 w grupie standardowej opieki). W grupie NAC zmarło 0/16 chorych z umiarkowanym przebiegiem choroby przy przyjęciu, podczas gdy w grupie kontrolnej 3/28 chorych zmarło w ciągu pierwszych 14 dni, a jeden dodatkowy chory zmarł w ciągu 28 dni; ten trend zmniejszenia śmiertelności przez NAC nie osiągnął jednak znamienności statystycznej ze względu na małą liczbę chorych z umiarkowanym przebiegiem choroby. Zgodnie z przedstawionymi wynikami podawanie NAC poprawiło w czasie oksygenację oraz zmniejszyło stężenie leukocytów, CRP i d-dimerów, co sugeruje jej działanie przeciwzapalne. Stwierdzenie braku obniżenia stężenia ferrytyny w 7 i 14 dniu po rozpoczęciu leczenia NAC może być potencjalnie tłumaczone najwolniejszą kinetyką zmian ferrytyny w porównaniu z innymi wskaźnikami stanu zapalnego. Poprzednie badania w sepsie wykazały, że chociaż CRP i ferrytyna były podwyższone analogicznie, ich spadek po leczeniu nie był równoległy, a ferrytyna spadała wolniej niż CRP, prawdopodobnie z powodu jej dłuższego czasu półtrwania[10].
Dotychczasowe badania wykazały, że NAC wywiera korzystne działanie w różnych chorobach układu oddechowego. Wykazano, że podawanie NAC w dawce dobowej 1200 mg zapobiega zaostrzeniom przewlekłej obturacyjnej choroby płuc[5]. W niedawno przeprowadzonym badaniu z udziałem pacjentów z zachłystowym zapaleniem płuc wykazano, że dodanie 1200 mg/d NAC do leczenia konwencjonalnego zmniejsza stres oksydacyjny i odpowiedź zapalną[4]. Wykazano, że podawanie dożołądkowe 1200 mg/d NAC zapobiega rozwojowi zapalenia płuc związanego z pracą respiratora u pacjentów zaintubowanych i prowadzi do skrócenia czasu pobytu w szpitalu i na oddziale intensywnej terapii (OIT)[11].
Tabela 2. Predyktory śmiertelności w 28 dniu na podstawie jedno- i wielowariantowego modelu regresji logistycznej.
OR: iloraz szans; 95%CI: 95% przedział ufności; aOR: skorygowany iloraz szans; WBC: białe krwinki; CRP: białko C-reaktywne; IQR: przedział międzykwartylowy.
Czynniki, które zostały uwzględnione w regresji wieloczynnikowej. Wartości p <,05 w wieloczynnikowej regresji logistycznej są uważane za istotne.
Potencjalne mechanizmy korzystnego działania NAC zostały zbadane w kilku badaniach in vitro i in vivo. Poza dobrze poznanym działaniem NAC jako prekursora glutationu, opisano różne dodatkowe mechanizmy jej działania antyoksydacyjnego i przeciwzapalnego; (i) NAC obniża ekspresję mRNA inflammasomu NLRP3, zmniejszając w ten sposób ekspresję i uwalnianie cytokin prozapalnych z aktywowanych fagocytów jednojądrzastych[12], (ii) hamuje indukowane endotoksyną uwalnianie IL-1b, IL-8 i TNF-a[13], (iii) poprawia dysfunkcję bariery jelitowej, zapobiegając w ten sposób ogólnoustrojowej endotoksemii i odpowiedzi zapalnej, podczas gdy wcześniejsze badania wykazały, że COVID-19 jest związany z dysfunkcją bariery jelitowej i układową endotoksemią[14,15] (iii) obniża ekspresję białka programowanej śmierci komórki 1 w limfocytach CD4+ i CD8+ zwiększając ich żywotność i liczbę[16]. Dodatkowo NAC może wywierać bezpośrednie działanie przeciwwirusowe przeciwko SARS-CoV-2. We wcześniejszym badaniu in vitro wykazano, że NAC hamuje replikację innych wirusów oddechowych, takich jak wirus grypy A i B oraz wirus syncytialny oddechowy w ludzkich komórkach nabłonka płucnego[17]. Replikacja wirusów RNA, w tym ludzkich koronawirusów, w komórkach nabłonka wymaga aktywnego szlaku NF-κB. Wykazano, że NAC hamuje NF-κB, wykazując tym samym teoretyczny potencjał do hamowania replikacji SARS-CoV-2[18].
Pomimo patofizjologicznych przesłanek przemawiających za potencjalną wartością NAC w COVID-19, dane dotyczące jej klinicznego wpływu w tej chorobie są bardzo ograniczone. Według naszej najlepszej wiedzy istnieje tylko jedno podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, randomizowane badanie jednoośrodkowe, przeprowadzone w Brazylii, w którym 135 pacjentów z rozpoznaniem ciężkiego COVID-19, wykraczającego poza standardową opiekę, przydzielono w stosunku 1:1 do 21 g NAC dożylnie (14 g w ciągu pierwszych 4 h i 7 g w ciągu kolejnych 16 h) lub placebo[19]. W badaniu tym nie stwierdzono różnic w zakresie progresji do ciężkiej niewydolności oddechowej wymagającej inwazyjnej lub nieinwazyjnej wentylacji mechanicznej, przyjęcia na oddział intensywnej terapii i śmiertelności. Jednakże, zgodnie z naszymi pozytywnymi wynikami, wcześniejsze opisy przypadków i serie pacjentów z COVID-19 wykazały, że NAC podawana w dawce 1200 mg/d wywierała pozytywny wpływ kliniczny[20,21]. Potencjalnym wyjaśnieniem tych sprzecznych wyników mógł być krótki czas leczenia NAC (20 h) w badaniu brazylijskim, w porównaniu z jej wielokrotnym codziennym podawaniem przez 14 dni w obecnym badaniu. Wcześniej wykazano, że wczesne odstawienie NAC w badaniu COVID-19 wiązało się z nawrotem laboratoryjnych wskaźników stanu zapalnego[21]. Dodatkowym wyjaśnieniem mogły być istotnie różne dawki NAC stosowane w badaniu obecnym i brazylijskim (1,2 vs. 21 g). W leczeniu ARDS stosowano klinicznie bardzo duże dawki dożylne NAC (200 mg/kg/d), a metaanaliza randomizowanych badań klinicznych w tym zakresie nie wykazała korzyści w zakresie przeżywalności po podaniu dużych dawek NAC, choć długość pobytu na oddziale intensywnej terapii uległa skróceniu[22]. Nie należy pomijać faktu, że wcześniej wykazano, iż wysokie dawki innych zmiataczy wolnych rodników, takich jak beta-karoten, witamina E i witamina C, prowadziły do nasilenia stresu oksydacyjnego[23]. Jeśli chodzi o związki zawierające tiole, to w wyniku interakcji tioli z reaktywnymi rodnikami mogą powstawać rodniki tiylowe, w zależności od wyjściowego poziomu stresu oksydacyjnego[24]. Wcześniejsze badania in vitro i na zwierzętach doświadczalnych wykazały, że wyższe dawki NAC mogą wywierać działanie prooksydacyjne, w zależności od charakteru rodników generowanych przez system biologiczny[24-26]. W szczególności wykazano, że wysokie dawki NAC nasilają zależny od Fe2+/H2O2 stres oksydacyjny i zwiększają tworzenie rodnika ponadtlenkowego[24,25].
Należy ponadto zwrócić uwagę na pewne ograniczenia obecnego badania. Po pierwsze, prezentowane badanie ma charakter retrospektywny i objęło ograniczoną liczbę pacjentów. Po drugie, pacjenci nie byli dobierani pod względem stopnia zaawansowania choroby, chociaż nie miało to wpływu na pozytywny wpływ NAC w zapaleniu płuc związanym z COVID-19, gdyż pacjenci, którzy otrzymywali NAC mieli wyższy stopień zaawansowania choroby. Po trzecie, mimo że podstawą stosowania NAC w badaniu COVID-19 było jej działanie antyoksydacyjne, czynnik ten nie został zbadany za pomocą odpowiednich pomiarów wskaźników. Dlatego też mechanizmy obserwowanych wyników klinicznych mogą być dyskutowane jedynie na gruncie teoretycznym.
Podsumowując, niniejsze badanie dostarcza dowodów, że doustne podawanie NAC w dawce 1200 mg/d u chorych z zapaleniem płuc wywołanym przez COVID-19 zapobiega rozwojowi ciężkiej niewydolności oddechowej i poprawia przeżywalność. Uzyskane wyniki wymagają potwierdzenia w odpowiednio zaprojektowanych prospektywnych badaniach klinicznych. Ponadto, optymalny czas rozpoczęcia leczenia NAC (np. wcześnie po wystąpieniu objawów lub w późniejszym okresie choroby) pozostaje do wyjaśnienia. Do tego czasu, biorąc pod uwagę doskonały profil bezpieczeństwa i niski koszt doustnej NAC, jej zastosowanie jako terapii wspomagającej w COVID-19 może mieć rozsądną wartość.
Oświadczenie o jawności
Autorzy deklarują, że nie mają konfliktu interesów.
Przypisy:
1. Mehta P, McAuley DF, Brown M, et al.; HLH Across Speciality Collaboration, UK. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet. 2020;395(10229):1033–1034.
2. Conner EM, Grisham MB. Inflammation, free radicals, and antioxidants. Nutrition. 1996;12(4):274–277.
3. COVID-19 Treatment Guidelines Panel. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines. National Institutes of Health. Available from: https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/
4. Zhang Q, Ju Y, Ma Y, et al. N-acetylcysteine improves oxidative stress and inflammatory response in patients with community acquired pneumonia: a randomized controlled trial. Medicine (Baltimore). 2018;97(45):e13087.
5. Sanguinetti CM. N-acetylcysteine in COPD: why, how, and when? Multidiscip Respir Med. 2015;11:8.
6. Millea PJ. N-acetylcysteine: multiple clinical applications. Am Fam Physician. 2009;80(3):265–269.
7. Selcuk M, Cinar T, Keskin M, et al. Is the use of ACE inb/ARBs associated with higher in-hospital mortality in Covid-19 pneumonia patients? Clin Exp Hypertens. 2020;42(8):738–742.
8. Wang Z, Wang Z. Identification of risk factors for in-hospital death of COVID-19 pneumonia - lessions from the early outbreak. BMC Infect Dis. 2021;21(1):113.
9. de Souza FSH, Hojo-Souza NS, Batista B. D d O, et al. On the analysis of mortality risk factors for hospitalized COVID-19 patients: A data-driven study using the major Brazilian database. PLoS One. 2021;16(3):e0248580.
10. Northrop-Clewes CA. Interpreting indicators of iron status during an acute phase response-lessons from malaria and human immunodeficiency virus. Ann Clin Biochem. 2008;45(Pt 1):18–32.
11. Sharafkhah M, Abdolrazaghnejad A, Zarinfar N, et al. Safety and efficacy of N-acetyl-cysteine for prophylaxis of ventilator-associated pneumonia: a randomized, double blind, placebo-controlled clinical trial. Med Gas Res. 2018;8(1):19–23.
12. Liu Y, Yao W, Xu J, et al. The anti-inflammatory effects of acetaminophen and N-acetylcysteine through suppression of the NLRP3 inflammasome pathway in LPS-challenged piglet mononuclear phagocytes. Innate Immun. 2015;21(6):587–597.
13. Lee SI, Kang KS. N-acetylcysteine modulates lipopolysaccharide-induced intestinal dysfunction. Sci Rep. 2019;9(1):1004.
14. Assimakopoulos SF, Maroulis I, Patsoukis N, et al. Effect of antioxidant treatments on the gut-liver axis oxidative status and function in bile duct-ligated rats. World J Surg. 2007;31(10):2023–2032.
15. Sirivongrangson P, Kulvichit W, Payungporn S, et al. Endotoxemia and circulating bacteriome in severe COVID-19 patients. Intensive Care Med Exp. 2020;8(1):72.
16. Scheffel MJ, Scurti G, Wyatt MM, et al. N-acetyl cysteine protects anti-melanoma cytotoxic T cells from exhaustion induced by rapid expansion via the downmodulation of Foxo1 in an Akt-dependent manner. Cancer Immunol Immunother. 2018;67(4):691–702.
17. Mata M, Morcillo E, Gimeno C, et al. N-acetyl-L-cysteine (NAC) inhibit mucin synthesis and pro-inflammatory mediators in alveolar type II epithelial cells infected with influenza virus A and B and with respiratory syncytial virus (RSV). Biochem Pharmacol. 2011;82(5):548–555.
18. Shi Z, Puyo CA. N-acetylcysteine to combat COVID-19: an evidence review. Ther Clin Risk Manag. 2020;16:1047–1055.
19. de Alencar JCG, Moreira CL, Muller AD, et al. Double-blind, randomized, placebo-controlled trial with N-acetylcysteine for treatment of severe acute respiratory syndrome caused by COVID-19. Clin Infect Dis. 2020;72(11):e736–e741.
20. Horowitz RI, Freeman PR, Bruzzese J. Efficacy of glutathione therapy in relieving dyspnea associated with COVID-19 pneumonia: A report of 2 cases. Respir Med Case Rep. 2020;30:101063.
21. Ibrahim H, Perl A, Smith D, et al. Therapeutic blockade of inflammation in severe COVID-19 infection with intravenous N-acetylcysteine. Clin Immunol. 2020;219:108544
22. Zhang Y, Ding S, Li C, et al. Effects of N-acetylcysteine treatment in acute respiratory distress syndrome: A meta-analysis. Exp Ther Med. 2017;14(4):2863–2868
23. Sotler R, Poljsak B, Dahmane R, et al. Prooxidant Activities of Antioxidants and Their Impact on Health. Acta Clin Croat. 2019;58(4):726–736.
24. Sagrista ML, Garcia AE, Africa De Madariaga M, et al. Antioxidant and pro-oxidant effect of the thiolic compounds N-acetyl-L-cysteine and glutathione against free radical-induced lipid peroxidation. Free Radic Res. 2002;36(3):329–340
25. Harvey BH, Joubert C, Du Preez JL, et al. Effect of chronic N-acetyl cysteine administration on oxidative status in the presence and absence of induced oxidative stress in rat striatum. Neurochem Res. 2008;33(3):508–517.
26. Takahashi N, Yoshida T, Ohnuma A, et al. The enhancing effect of the antioxidant N-acetylcysteine on urinary bladder injury induced by dimethylarsinic acid. Toxicol Pathol. 2011;39(7):1107–1114.
________________
Tumaczenie: W rzeczy samej
Komentarze
Prześlij komentarz